Přehled současných znalostí o léčebných účincích konopí

Cílová skupina: všeobecní praktičtí lékaři, lékaři interní medicíny a další kliničtí pracovníci, kteří si přejí prohloubit své současné znalosti klinické medicíny a kteří chtějí být v obraze o pokrocích v lékařském výzkumu.

Vyjádření potřeby: Všeobecní internisté a lékaři primární péče si musí udržovat rozsáhlou znalostní základnu o široké škále témat pokrývajících všechny tělesné systémy – běžné a neobvyklé poruchy. Cílem přehledu je využít odborných znalostí jeho autorů a pomoci lékařům porozumět nejlepším postupům při diagnostice a léčbě stavů, se kterými se setkávají v klinickém prostředí.

Cíl: Přehledně shrnout současný stav znalostí o využití konopí a přípravků z něj v současné medicíně založené na důkazech.

Metody: Výběrový přehled klinických studií a souvisejících rešerší a metaanalýz, publikovaných v posledních deseti letech, jež se zabývají primárně léčebným využitím konopí a fytokanabinoidů.

Výsledky: Klinický výzkum léčebných účinků konopí na humánních subjektech dosud často trpí metodickými a technickými omezeními, a navzdory relativně dlouhé historii výzkumu konopí a látek z něj v medicíně také nízkým počtem kvalitních kontrolovaných klinických studií o vyšším počtu subjektů. Tyto nedostatky v klinické znalosti jsou způsobeny především administrativním zařazením konopí a nejznámějších účinných látek z něj do skupiny „nejnebezpečnějších a nejméně užitečných“ regulovaných drog podle 55 let staré Úmluvy OSN o drogách. Výzkum účinků celé rostliny je rovněž komplikován faktem, že rostliny konopí obsahují k datu odevzdání rukopisu 1 252 chemických látek, které se vzájemně ovlivňují a až v tomto komplexu působí na organismus; to představuje prozatím stav, jen těžko analyzovatelný i velmi pokročilými a mohutnou výpočetní silou podporovanými metodami medicínského výzkumu. Přesto lze s jistotou shrnout, že konopí a/nebo přípravky z něj jsou bezpečným lékem volby pro velmi časté symptomy řady onemocnění: (i) středně těžkou a těžkou chronickou bolest, pro (ii) spastické stavy u neurodegenerativních a posttraumatických stavů, a pro (iii) léčbu nechutenství a zvracení, ať už z primárního onemocnění, nebo z jejich agresivní léčby. Omezenější důkazy existují pro (iv) efektivní léčbu příznaků Parkinsonovy nemoci, (v) zánětlivých příznaků nejrůznějších onemocnění včetně idiopatických zánětů střev a Crohnovy choroby, (vi) příznaků posttraumatické stresové poruchy (PTSD) a (vii) Tourettova syndromu. Navzdory široké publicitě je k dispozici jen velmi omezená evidence účinnosti konopí a látek z něj (zejména CBD) pro léčbu příznaků refrakterních epilepsií s extrémně častými záchvaty u malých dětí. Značné naděje se kladou do budoucí kauzální léčby onkologických, autoimunitních a dalších onemocnění s využitím cíleného ovlivnění endokanabinoidního systému v lidském těle s pomocí fytokanabinoidů a celých rostlin konopí, pro zavedení takové léčby ale dosud neexistuje dostatek klinických důkazů a o možných dílčích či úplných úspěších v kauzální léčbě máme informace od pacientů či jejich léčitelů, jež jsou vesměs neverifikovatelné.

Závěry: Konopí a přípravky z něj jsou ve shodě se zásadami medicíny založené na důkazech bezpečnou a účinnou léčbou pro široce rozšířené symptomy: bolest, nechutenství, zvracení a křečové stavy. Zatímco další klinický výzkum izolovaných endo- fyto- a syntetických kanabinoidů může a bude i nadále používat standardní baterii výzkumných designů, studie účinků celé rostliny si velmi pravděpodobně vyžádá změnu výzkumného paradigmatu tak, aby zohledňovala komplexní „entourage effect“, a to jak pro symptomatickou, tak pro kauzální léčbu.

Medicínsko-právní realita týkající se "léčebné marihuany" nebo "léčebného konopí" se v České republice rychle vyvíjí. Pacienti stále častěji žádají lékaře, aby jim sdělili informace o léčebném konopí nebo jim vystavili recept na léčebné konopí. Aby mohli vést informované rozhovory s pacienty, může být pro klinické lékaře přínosné porozumět současnému stavu lékařských znalostí o léčebném konopí. Tento přehled určený pro všeobecné lékaře a subspecialisty poskytuje přehled o farmakologii, přínosech, rizicích a odpovědnosti za zneužití léčebného konopí spolu s obecným rámcem pro poradenství pacientům.

Konopí lze klasifikovat podle účelu užívání (tj. rekreační nebo léčebné). "Lékařská marihuana" nebo také "léčebné konopí" je třeba chápat jako skupinu farmakologických látek odvozených od poddruhů kvetoucích rostlin rodu Cannabis, které jsou spotřebitelům dodávány s úmyslem zmírnit příznaky nebo stavy. "Léčebné konopí" může být podáváno různými způsoby (inhalací, požitím nebo lokální aplikací na kůži nebo bukální sliznici) a neodkazuje na konkrétní odrůdu, způsob podávání nebo dávkování.

Veřejné mínění a změny v politice rychle proměňují prostředí konzumace konopí v ČR, často ve směru LÉČEBNÉ KONOPÍ chybí vědecké důkazy pro indikace, pro které je povoleno. Cílem tohoto stručného přehledu je poskytnout lékařům informace usnadňující diskusi s pacienty o léčebném konopí.

Prohledali jsme databáze MedLine (PubMed), Scopus, Web of Knowledge a Google Scholar. Jako hledaný termín jsme použili cannabis, marijuana, marihuana, cannabinoid/s, THC (tertahydrocannabinol), CBD (cannabidiol), Sativex, Nabilone, Marinol, dronabinol, nabiximol/s, a Cannador. Vyřadili jsme studie, které se zabývaly rekreačním, škodlivým a závislostním užíváním konopí a soustředili se na ty, jejichž tématem byly možné léčebné účinky konopí a látek z něj.

V prezentovaném výběru jsme se soustředili především na co nejnovější klinické studie, i když jsme v některých případech považovali za nutné zajít hlouběji do historie s ohledem na odkazy v nalezených článcích. Výsledkem je výběrový přehled účinnosti konopí s důrazem na nemoci, resp. příznaky s nejsilnějšími kumulovanými důkazy o účinnosti konopí pro jejich léčbu/zmírnění, a na současné přehledové práce, které pro své výsledky použily klasifikačních schémat.

Podle klíčových českých prací o historickém využívání léčebných účinků konopí [1–3] existují známky, že Číňané užívali konopí pro léčebné účely již v 28. století před naším letopočtem, listinné záznamy o tom ale pocházejí až z 9. stol. př. n. l. To je zřejmě odkaz na čínskou pharmacopoeiu Shen-nung Pent-tshao Ching, jež byla založena na mnohem starších receptech, předávaných ústním podáním; zmiňuje se zejména snižování bolesti při revmatizmu [4]. Kabelík uvádí, že nejpozději v 7. stol. př. n. l. bylo konopí léčebně využíváno v oblasti jižní Rusi. Podle Paula Aegineta (625–690 n. l.) vývar ze semen konopí „suší a větry rozhání, tlumí sexus (a hašiš právě opačně). Semenec v mléce vařený a teplý pitý tlumí a zahání suchý sípavý kašel. Zvyšuje plodnost slepic, že nesou i v zimě“ [citováno in 2].

Indové znali konopí a hašiš nejméně od 4. stol. př. n. l., v té době je ale ještě nepoužívali pro léčbu, ale jen pro jejich psychotropní účinky. V ayurvédské kultuře je první léčebné užívání doloženo až na přelomu 12. a 13. století, a to jak v humánní, tak ve veterinární medicíně. Od té doby v indické lidové a tradiční medicíně role konopí (a opia) ještě vzrostla. V textu z roku 1965 uvádí pracovník indického ministerstva zdravotnictví ayurvédské předpisy na konopné preparáty pro usnutí (nidraprada), povzbuzení libida (kamada), zlepšení chuti k jídlu, metabolizmu a trávení (vanhivi – vardhin), proti žaludeční nevolnosti a pro odchod větrů (pachani), pro mentální povzbuzení (kaphajit) a další [5]. Tentýž zdroj uvádí, že podstatně starší inspirátor ayurvédské medicíny, arabská léčitelská nauka v Indii zdomácnělá jako Unani Tibbi, měla pro konopí všechna využití zmíněná výše a nádavkem je používala ještě pro zastavení průjmu, proti nočnímu pomočování, pro tlumení bolesti, proti zánětu spojivek, proti migréně a pro uvolnění křečí a svalového napětí.

Podle Kabelíka [2] zahrnovalo použití konopí v lidovém léčitelství v polovině 20. století léčbu neuralgie, migrény, revmatizmu, melancholie, hysterie, bolesti žaludku, nechutenství – to vše za pomoci konopného másla a/nebo lihového extraktu z horních listů a samičího květenství, řidčeji i ze samčího. Vodný roztok či odvar se pak užíval na zácpu, plicní tuberkulózu, a dokonce pro uspávání dětí, v Argentině pro povzbuzení močení a pocení, v Brazílii se listy kouřily pro zklidnění a k uspání a také proti astmatu. V Čechách se listy používaly jako obklad na záněty a s octem a jalovcem v obkladech při bolesti hlavy. Podle Zimmermana [4] bylo v Evropě konopí před prohibicí běžně užíváno ženami k úlevě od menstruačních bolestí (údajně i britskou královnou Viktorií). V Severní Americe se konopí až do poloviny 20. století rovněž používalo k léčbě nebo úlevě při řadě nemocí, Kabelík připomíná tamní užití drcených konopných listů jako hojivého a antibiotického prostředku na erysipel a furunkly. Rovněž uvádí antibiotické užití v Jižní Rhodesii proti malárii a hemoglobinurii, sepsi, anthraxu a dysenterii, u kmenů Xosa na léčení zánětů kopyt, u kmenů Fingo užívání listů proti hadímu uštknutí a kouření konopí ženami kmene Suto s cílem otupení bolesti při porodu [2].

Je nezbytné zdůraznit zcela zásadní český vklad nejen pro sumarizaci historie konopí v medicíně, ale zejména pro moderní výzkum konopí a látek z něj. Na počátku 50. let minulého století pod vedením profesora mikrobiologie a epidemiologie Jana Kabelíka (1979-1981) a jeho kolegů z Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci (LF UP) – především kolegy z Ústavu hygieny a epidemiologie Zdeňka Krejčího (1923–1992) a farmakochemika Františka Šantavého (1915–1983) – vzešel z Kabelíkem iniciovaného průzkumu cca 2 000 rostlin na antibiotické vlastnosti systematický výzkum možných medicínských způsobů využití konopí. Pětileté úsilí vyvrcholilo 10. prosince 1954 vědeckou konferencí „Konopí jako lék“ na LF UP a z ní vzešlou monografií, uveřejněnou v Acta Universitas Olomoucensis [6]; dopad tohoto revolučního počinu byl nicméně vzhledem k pevně spuštěné železné oponě jen místní a tak první systematické úsilí vrátit konopí místo, jež mu náleží i v moderní medicíně, muselo být pro svět znovuobjeveno až po dalších 40 letech. Podobný osud ostatně potkal i dva zcela převratné objevy olomouckého týmu: (i) objev a izolaci první kanabinoidní kyseliny učinili Šantavý a Krejčí již v roce 1955 [7], místo nich jsou ale citováni němečtí autoři [8], kteří kyselinu „objevili“ až v roce 1958 (aniž by identifikovali její strukturu), a (ii) Šantavého identifikaci absolutní konfigurace cannabidiolu a delta-9-tetrahydrocannabinolu (nejdůležitější psychoaktivní látky v konopí; název je obvykle zkracován na THC) včetně určení polohy jejich dvojné vazby v monoterpenickém cyklu, které učinil již v roce 1963 a publikoval na počátku následujícího roku [9] – tedy o rok dříve, než THC izolovali Mechoulam a Gaoni [10] a o čtyři roky dříve, než titíž autoři určili absolutní konfiguraci delta-9-tetrahydrocannabinolu [11] – shodnou s Šantavého absolutní konfigurací z roku 1963.

Konopí interaguje s endokanabinoidním systémem. Endokanabinoidní systém je distribuovaná síť receptorů, signálních molekul a syntetických a degradačních enzymů. Kanabinoidní receptor typu 1 (CB1) je vysoce exprimován v centrálním nervovém systému na neuronech soustředěných v prefrontální kůře, bazálních gangliích, hipokampu, amygdale, hypotalamu a mozečku. Retrosynaptická signalizace kyseliny g-aminomáselné vytváří neuropsychiatrické účinky konopí. Receptory CB1 se nacházejí také v hladkém svalstvu, myokardu, adipocytech a pregangliových neuronech sympatiku, které jsou propojeny s autonomním a endokrinním systémem. Kanabinoidní receptor typu 2 (CB2) je exprimován v mononukleárních buňkách periferní krve, nejsilněji na makrofázích, B-buňkách a buňkách přirozených zabíječů. Receptor CB2 byl popsán v mezenchymálně odvozených mikrogliích centrálního nervového systému, kde se předpokládá, že regulují neurozánětlivou odpověď. Receptor CB2 je také dobře popsán v myokardu, cévním endotelu a hladké svalovině. Naše tělo syntetizuje endokanabinoidní molekuly a primárními endogenními signálními molekulami jsou N-arachidonoylethanolamin (známý také jako AEA nebo anandamid) a 2-arachidonoylglycerol. Jak anandamid, tak 2-arachidonoylglycerol jsou agonisty receptorů CB1 a CB2.

FYTOKANABINOIDY

Fytokanabinoidy jsou přirozeně se vyskytující molekuly s afinitou ke kanabinoidním receptorům savců. Z konopí bylo izolováno více než 100 různých fytokanabinoidů. Koncentrace kanabinoidů v konopí se značně liší v závislosti na druhu konopí a způsobu pěstování.

D9-tetrahydrokanabinol (THC)

THC je primární psychoaktivní složkou konopí a působí jako agonista na CB1 i CB2 re-ceptorech. Aktivuje presynaptické receptory CB1, čímž snižuje syntézu cyklického adenosinmonofosfátu s následnými funkčními účinky, které vedou ke snížení neurotransmise. Účinky jsou klinicky pozorovány jako poruchy učení, paměti, prostorové orientace a pozornosti při akutní intoxikaci konopím. D9-tetrahydrokanabinol může způsobit samovolně omezenou tachykardii, hypotenzi, ortostázu, xerostomii a xeroftalmii. Jeho užití nevede k respirační depresi pozorované při podávání benzodiazepinů nebo opioidů, protože CB1 receptory se nenacházejí v dřeňových respiračních centrech. D9-tetrahydrokanabinol vykazuje analgetické i protizánětlivé vlastnosti.

Kanabidiol

Kanabidiol (CBD) postrádá omamné vlastnosti vyvolané THC, které se tradičně považují za "high" z užívání konopí. Vykazuje slabou afinitu k receptorům CB1 a CB2. Kanabidiol může mít nepřímé účinky na receptory CB110 a neinteraguje přímo s receptorem CB2. Pro CBD existuje více možných farmakologických cílů, ale jen málo z nich bylo ověřeno. U kanabidiolu byly pozorovány antikonvulzivní, anxiolytické, protizánětlivé a neuroprotektivní vlastnosti. Předpokládá se, že přítomnost CBD v konopném produktu zmírňuje a potlačuje psychózu vyvolanou účinky THC.

Další fytokanabinoidy

Další kanabinoidy přítomné v konopí mají různé biologické aktivity. Například kanabigerol má antibakteriální aktivitu, kanabinol má sedativní vlastnosti a tetrahydro-kanabivarin má antiepileptické účinky.

SYNTETICKÉ KANABINOIDY

Syntetické kanabinoidy, které se v současné době uvádějí na trh, jsou dronabinol, biochemicky identická forma THC a nabilon, analog THC. Oba byly a mohou být klinicky předepisovány na nevolnost a/nebo zvracení, stimulaci chuti k jídlu, bolest a spasticitu.

Pro výzkum a vývoj existuje knihovna syntetických kanabinoidních ligandů. Rekreační použití nelegálně syntetizovaných agonistů kanabinoidních receptorů s nepředvídatelnými farmaceutickými vlastnostmi se prodává jako "kadidlo" a volně prodejné s označením "K-2", "Black Mamba", "Crazy Clown" nebo "Spice". Další velkou neznámou je nyní i HHC neboli hexa-hydro-kanabinol.

Tyto prostředky zneužívání jsou spojovány s četnými nežádoucími účinky, jako je psychóza, agitovanost, autonomní dysregulace, zvracení a smrt. Tyto látky nemají žádnou roli v žádném typu klinické terapie.

Seznam stavů, pro které je léčebné konopí povoleno, se na mezinárodní úrovni liší. Většina států povoluje jeho užívání u Alzheimerovy choroby, amyotrofické laterální sklerózy, kachexie / syndromu vyčerpání, rakoviny, Crohnovy choroby, epilepsie a záchvatů, glaukomu, infekce hepatitidy C, AIDS, roztroušené sklerózy (RS) se svalovou spasticitou, silné a chronické bolesti, silné nevolnosti a posttraumatické stresové poruchy.

National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (NASEM) provedla a zveřejnila komplexní přehled literatury o zdravotních účincích konopí a kanabinoidů. Byly posouzeny a odstupňovány důkazy o souvislostech se zdravotními účinky a účinností pro zdravotní konečné body. NASEM dospěl k závěru, že existují přesvědčivé nebo podstatné důkazy o tom, že konopí nebo kanabinoidy jsou účinné (1) při léčbě chronické bolesti u dospělých, (2) jako antiemetika při léčbě nevolnosti a zvracení vyvolaných chemoterapií a (3) pro zlepšení syndromů svalové spasticity u RS.

Chronická bolest

Chronická bolest je nejčastěji uváděným důvodem, proč pacienti užívají a žádají o léčebné konopí. Údaje naznačují, že rekreační nebo léčebné užívání konopí může být spojeno se zvýšeným rizikem nemedicínského užívání opioidů na předpis nebo poruchami způsobenými užíváním opioidů; bylo však pozorováno, že léčebné konopí je spojeno s výrazně nižší úmrtností na předávkování opioidy. Na základě údajů ze 2 systematických přehledů dospěl NASEM k závěru, že existují podstatné důkazy naznačující, že konopí je účinnou léčbou chronické bolesti u dospělých. Údaje z amerických klinických studií však hodnotily kouřovou květovou formu konopí. Ačkoli je tedy užívání konopí při léčbě bolesti podpořeno klinickými údaji, o účinnosti, dávkování, způsobech podávání nebo nežádoucích účincích běžně používaných a dostupných konopných produktů v České republice je známo jen velmi málo. Některé údaje naznačují, že směsné produkty THC-CBD mají lepší přínos pro léčbu bolesti ve srovnání se samotným CBD.

Nevolnost a/nebo zvracení

Léčba nevolnosti a/nebo zvracení kanabinoidy je ve Spojených státech k dispozici již tři desetiletí ve formě dronabinolu a nabilonu. Příznivé účinky konopí – zejména kouřeného, ale i užívaného jinými způsoby – pro tlumení nevolnosti a zvracení jsou známy již po staletí. Zřejmě nejúčinnějšími antiemetiky jsou selektivní antagonisté serotoninových receptorů, ty ale v mnoha zemích nejsou pro dané indikace považovány za lék první volby, mj. pro své nežádoucí vedlejší účinky. Význam léčebného konopí a kanabinoidů při léčbě těchto na mnoze život ohrožujících stavů zato konstantně posiluje – mj. proto, že byl prokázán mechanismus, jímž především CBD a THC (a CBG a některé další v konopí obsažené fytokanabinoidy) působením na receptory CB2 potlačuje nauzeu.

Již v roce 2001 publikovaný přehled klinických pokusů, prováděných šesti státy USA, zjistil 70–100% úlevu od nauzey a zvracení u pacientů chemoterapeutické léčby různých typů rakovinného bujení, kteří kouřili léčebné konopí (N=748) a 76–88% úlevu těch, kteří orálně užívali THC v kapslích (N=345) [47].

Dříve citovaný přehled klinických pokusů v oblasti léčby chronické bolesti [46] doporučuje zvažovat léčbu vomitu a nauzey pomocí konopných přípravků zejména v paliativní léčbě pacientů vyššího věku.

Dříve publikovaný a již rovněž citovaný systematický přehled autoritativních Cochrane Systemic Review srovnával 23 randomizovaných klinických pokusů (RCTs), jež srovnávaly konopí a/nebo na konopí založené přípravky proti kontrolním skupinám, jež dostávaly buď placebo, nebo obvyklou antiemetickou léčbu. Autoři docházejí k závěru, že konopí a kanabinoidy jsou efektivnější než placebo a srovnatelně efektivní jako konvenční antiemetické preparáty (typicky prochlorperazin a metoclopramid). Pacienti užívající kanabinoidy nicméně častěji uváděli nežádoucí sedaci, omámení a pocit sucha v ústech. V přehledu se uzavírá, že konopí/kanabinoidy mohou být užitečnou terapeutickou volbou u nemocných, kde jiná antiemetika selhávají [48].

Také starší rešerše studií antiemetických a vomitus zmírňujících účinků konopí a kanabinoidů při léčbě zhoubných onemocnění se zabývá mj. také kanabinoidy způsobenou nižší redukcí kostní hmoty při radioterapii, jejich ochrannému účinku proti chemoterapeutické nefrotoxicitě a kardiotoxicitě, úlevě od bolesti, rozladám a nespavosti, a zmiňuje i jejich protirakovinný efekt [49].

Závěrem lze odkázat na loňský podrobný přehled Whitingové a kolegů [19] v prestižním časopise JAMA, jenž jednoznačně uvádí, že konopí a přípravky z něj působí proti vomitu a nauzei přinejmenším stejně dobře jako konvenční antiemetika, respektive o něco efektivněji.

Svalové křeče

Dva systematické přehledy hodnotily kanabinoidy pro léčbu svalové spasticity u pacientů s poraněním míchy nebo RS [11]. Na základě těchto údajů jsou perorální konopný extrakt, nabiximoly (kombinace THC-CBD) a perorálně podávané THC pravděpodobně mírně účinné pro snížení skór spasticity udávané pacientem u pacientů s RS. Není dostatek důkazů, které by naznačovaly, že tyto léky jsou účinné při léčbě spasticity u pacientů s poraněním míchy.

Spasmy u neurologických onemocnění jsou spojeny s poruchami spánku, bolestmi a jsou jednou
z příčin zvýšené morbidity pacientů [50]. Představují také – hned po bolesti – nejzkoumanější oblast možného využití konopí a přípravků z něj v humánní medicíně [16].

V této oblasti je velmi solidně prozkoumáno působení hromadně vyráběného léčebného přípravku (HVLP) Sativex® u roztroušené sklerózy mozkomíšní (dále také „RS“); publikací je celá řada, není ale úkolem tohoto materiálu zabývat se efektivitou Sativex® pro RS – mj. i vzhledem k jeho faktické nedostupnosti v ČR (viz výše). Zmiňme tedy alespoň poslední zveřejněné studie a přehledy Flachenckera [51–53], dlouhodobou bezpečnost potvrzující follow-up studii Ferreho [54] a studii Zettla, [55], jež na velkém vzorku 1 600 pacientů a 1 500 pacientoroků potvrzuje jen mírný stupeň vedlejších příznaků – únavy a pocitu ztráty rovnováhy [16].

Studován byl rovněž standardizovaný extrakt z celého konopí podávaný sublingválně, ale také orálně podávaný výtažek z léčebného konopí – to vše především u roztroušené sklerózy [20]. Účinnost výtažku se považuje za prokázanou řadou randomizovaných klinických pokusů [v poslední době např. 32, 56] a v zemích, kde je dostupný, je pro danou indikaci obvykle doporučován jako lék druhé volby.

Americká neurologická akademie (USA) v březnu 2014 vydala doporučení pro používání komplementárních a alternativních metod pro léčbu roztroušené sklerózy. Efektivita orálního užívání extraktu z konopí pro krátkodobou úlevu od symptomů, spjatých se spasticitou, získalo hodnocení úrovně „A“ (nejvyšší, se zcela přesvědčivou vědeckou evidencí); stejné hodnocení získala neefektivita ginkgo biloba pro zlepšení kognitivních funkcí u RS [57].

V časopise Neurology byla v dubnu 2014 zveřejněna systematická rešerše zaměřená na efektivitu a bezpečnost léčebného konopí pro vybraná neurologická onemocnění, jež je podkladem příslušných směrnic Klasifikace Americké akademie neurologů1 [17]. Kritéria pro zařazení do rešerše splnilo 34 studií, z toho osm bylo klasifikováno jako „Třída I“. Pro klasifikaci bylo použito klasifikační schéma AAN pro zprávy o terapeutickém účinku. Podle těchto kritérií:

• pro spasticitu při roztroušené skleróze je účinný orální výtažek z konopí, nabiximoly a THC jsou pravděpodobně účinné pro snížení subjektivních příznaků; je možné, že orální výtažek i THC jsou účinné pro redukci subjektivních i objektivních příznaků po dobu nejméně jednoho roku;
• pro centrální bolest a bolestivé spasmy (včetně spastické bolesti, vyjma neuropatické bolesti) je orální extrakt z konopí účinný a THC i nabiximoly jsou pravděpodobně účinné;
• při dysfunkci močového měchýře jsou nabiximoly pravděpodobně účinné pro redukci denního počtu mikcí, THC a orální extrakt z konopí jsou pravděpodobně neúčinné;
• pro redukci tremoru je THC a orální extrakt pravděpodobně neúčinný a nabiximoly možná neúčinné;
• co do ostatních neurologických poruch: orální extrakt je pravděpodobně neúčinný pro léčbu levodopou indukované dyskineze u Parkinsonovy nemoci; orální kanabinoidy mají neznámou účinnost pro léčbu non-choreálních symptomů Huntingtonovy nemoci, Tourettova syndromu, cervikální dystonie a epilepsie.

V několika studiích byl ověřován také účinek orálně podávaného léčebného konopí na spastické stavy, provázející roztroušenou sklerózu. V dvojitě zaslepené randomizované klinické studii nevykazovali pacienti z experimentální a kontrolní skupiny statisticky významné rozdíly v úlevě od spasmů podle (problematického) Asworthova skóre spasticity, bylo nicméně prokázáno signifikantní snížení počtu spasmů, skóre spasticity a zlepšení mobility [20].

Komplexní vysvětlení účinku léčebného konopí a ilegálního „pouličního“ konopí na symptomy spojené s roztroušenou sklerózou (a také s amyotrofickou laterární sklerózou) podává nedávný přehled literatury, zveřejněný v Handbook of experimental pharmacology [58]. Rešerše diskutuje také terapeutický potenciál fytokanabinoidů z konopí jako prostředku pro zpomalení průběhu obou nemocí a zároveň úlevu od jejich symptomů.

Pertwee ve svém přehledu z roku 2002 [59] uvádí 8 kontrolovaných randomizovaných klinických studií kouřeného léčebného konopí, orálního THC a nabilonu. Všechny jím identifikované studie zaznamenaly statisticky významné snížení spasticity, bolesti, tremoru a nocturie.

Kanadská randomizovaná jednoduše zaslepená studie z roku 2012 použila na vzorku 37 pacientů s roztroušenou sklerózou, jejíž příznaky byly rezistentní na jiné formy terapie, kouřené konopí. Výsledky studie o sofistikovaném designu prokázaly významné zlepšení všech měřítek bolestivosti i spastického skóre; omezením je ale malý počet participantů a diskuse se vedla i o zaslepení.

Spastické stavy po poranění páteře

Specifická studie pro spastické příznaky po poranění páteře je dosud známa jen jedna [60]: dvojitě zaslepená kontrolovaná studie s překříženým designem na 11 subjektech zjistila významnou redukci Ashworthova skóre pro nejpostiženější sval i signifikantní snížení totálního skóre.

Ve shodě s Barnes & Barnes (2016) lze tedy uzavřít, že pro účinnost léčby subjektivně vnímaných spastických příznaků řady onemocnění – a z nich zejména roztroušené sklerózy – pomocí naboximolů a orálních (celých) extraktů z konopí existují přesvědčivé důkazy, stejně jako pro bezpečnost jejich podávání. Za dostatečné jsou považovány rovněž důkazy o účinnosti těchto přípravků pro redukci skóre spasticity. Podle téhož pramene nelze dát řádné spolehlivé doporučení o účinnosti jiných typů přípravků z konopí.

Záchvaty/epilepsie

Neoficiální důkazy o antikonvulzivních vlastnostech konopí podnítily klinický vývoj CBD jako doplňkové léčby medikamentózně refrakterní epilepsie. Dne 25. června 2018 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv roztok oleje CBD pro léčbu Lennox-Gastautova syndromu18 a Dravetova syndromu19, což jsou závažné formy dětské epilepsie.

Další stavy

Jednou z nejčastějších státem stanovených indikací pro léčebné konopí je glaukom. Údaje pro tuto indikaci jsou velmi slabé, což naznačuje, že jakýkoli pozitivní účinek kanabinoidů podávaných perorálně, oftalmologicky nebo nitrožilně je krátkodobý.

Při diskusi s pacienty o účinnosti léčebného konopí by měli lékaři zvážit několik otázek. Zaprvé, klinické důkazy podporující účinnost léčebného konopí při bolesti, nevolnosti a/nebo zvracení a spasticitě u RS pocházejí ze studií hodnotících různé přípravky, jako je kouřený nebo odpařovaný květ rostliny, perorální THC a kombinace THC-CBD rostlinného původu a syntetické THC. Přesvědčivé závěry o klinické účinnosti lze učinit pouze u těchto přípravků. Za druhé, přesvědčivé nebo podstatné důkazy, které by naznačovaly, že konopí je účinné při léčbě jakéhokoli zdravotního stavu, v současné době neexistují a místo toho naznačují, že může být účinné pouze pro kontrolu symptomů. A konečně, podstatná část zdravotních stavů, u nichž státy povolují certifikovaným pacientům užívat konopí, není podložena klinickými důkazy o účinnosti na vysoké úrovni.

Podrobnější rozbor vybraných patologických stavů a účinků konopí a konopných preparátů se slabšími klinickými důkazy a silnou teoretickou bází ve prospěch účinnosti:

Parkinsonova nemoc

Tato choroba, jejíž symptomy se přičítají zejména snížení počtu dopaminergních neuronů v bazálních gangliích (BG), je vzhledem ke svému vysokému rozšíření (zejména u starších pacientů) a současnému výskytu endokanabinoidních receptorů v BG systému často citována jako možný cíl terapie konopím [61, 62]. Je také známo, že sami pacienti s konopím pro léčbu často experimentují – například v anonymním dotazníku z Centra extrapyramidových onemocnění Neurologické kliniky 1. LF a VFN v Praze experimentování uvedlo na 25 % pacientů a téměř polovina z nich udávala subjektivní zlepšení stavu [63].

Klinických studií na dané téma ale existuje relativně málo a se smíšenými výsledky.

Známá studie z roku 2004 neprokázala u levodopou zhoršené dyskineze u 17 parkinsoniků žádné statisticky významné zlepšení v důsledku užívání orálního extraktu z konopí [64], naopak o deset let novější studie na 22 pacientech [65] identifikovala významné zlepšení Unified Parkinson’s Disease Rating Scale 30 minut po vykouření konopí a statisticky významné zlepšení zjistila i u specifických motorických symptomů typu tremoru, ztuhlosti, bradykineze a dalších, a to bez závažných vedlejších účinků.

Chagas s kolegy experimentovali u parkinsoniků s čistým CBD; jejich nejpropracovanější studie na 22 pacientech nezjistila u objektivních měření žádné statisticky významné rozdíly mezi placebovou skupinou, skupinou s dávkou 75 mg a 350 mg denně; takové rozdíly nicméně byly nalezeny ve vnímání kvality života [66].

Přestože tedy existuje teoretický podklad pro účinnost konopí a/nebo látek z něj pro zmírnění příznaků Parkinsonovy nemoci, dosud existuje jen málo kvalitních klinických studií s dostatečným počtem pacientů, které by takovou účinnost spolehlivě ověřily. Podle Barnes & Barnes (2016) lze klinické důkazy ve prospěch účinnosti konopí a přípravku z něj pro léčbu Parkinsonovy nemoci a/nebo jejich příznaků považovat jen za omezené. Pokusy s čistým CBD nemusí být s ohledem na entourage efekt (viz Diskuse) pro posouzení účinnosti plně relevantní.

Poruchy spánku

Užívání konopí jako léku na nespavost a další poruchy spánku je popisováno už od starověku a zprávy o pozitivním účinku v tomto směru podává řada uživatelů konopí – jak rekreačních, tak těch, kteří konopí užívají jako (samo)léčbu [viz např. 67, 68]. Role endokanabinoidního systému v regulaci spánku je relativně dobře popsána [69] a užívání konopí pro úlevu od spánkových poruch popisují již nejstarší písmenné materiály [2]. Existuje nicméně jen málo moderních klinických studií, jež by se účinky užívání konopí a přípravků z něj na spánek zabývaly. Studie Ware et al [70] se zabývala účinky nabilonu [4] na kvalitu spánku u fibromyalgie a zjistila jeho superioritu oproti amitryptylinu. I ostatní studie, jež jsou obvykle citovány v přehledech účinků konopí a různých typů kanabinoidů na spánek, tento efekt citují spíše jako vedlejší nález – typicky jde primárně o studie bolesti, roztroušené sklerózy, revmatické artritidy, již zmíněné fibromyalgie nebo PTSD.

Je to s podivem, protože ospalost a pocit únavy jsou obecně známými příznaky „rekreačního“ užití konopných látek [71], účast endokanabinoidního systému v procesu spánku se považuje za prokázanou [69] a účinky konopí a přípravků z něj na poruchy spánku jsou známy od starověku [2].

Podle principů EBM je ale nutno zatím považovat důkazy o účinnosti přípravků z konopí pro poruchy spánku jen za „dostatečné“ [16] a pro jeho rutinní zavedení do palety léčebných prostředků bude ještě třeba dalších studií.

Fibromyalgie

Jde o relativně velmi časté onemocnění, postihující podle různých pramenů něco mezi 5–8 % populace, a to osmkrát častěji ženy než muže. Jejím nejvýraznějším příznakem je chronická bolest, postihující všechny části těla, a zvýšená bolestivá odpověď na tlakové podněty. Příčina fibromyalgie není známá, je ale zřejmě autoimunitní [16]; považuje se také za zřejmé, že ve hře jsou neurotransmitery včetně endokanabinoidů. Nedávný systematický přehled vztahu endo/kanabinoidního systému a autoimunitních chorob [72] dokládá značný potenciál kanabinoidů coby imunosupresiv a antifibrotik – a tedy také eventuální potenciál pro léčbu fibromyalgie (a revmatických onemocnění).

Studií, jež by se zabývaly primárně terapeutickým efektem konopí a přípravků z něj na fibromyalgii, je relativně málo a řadí se ke studiím observačním nebo analytickým a trpí relativně malou velikostí souborů: přesto ale všechny referují o snížené bolestivosti a ztuhlosti, zlepšené relaxaci a subjektivně vnímané zlepšené kvalitě života jak u izolovaného THC [73], tak u výtažku z celého konopí [74].

Dvě studie analyzovaly efekt syntetického kanabinoidu nabilonu pro kvalitu spánku [75] a úlevu od bolesti [76] u fibromyalgie; obě uzavřely své nálezy ve prospěch nabilonu oproti zvyklé terapii.

Barnes & Barnes (2016) ve svém přehledu uzavírají, že existuje dostatečná klinická evidence pro zvládání bolesti a poruch spánku pomocí nabilonu i celého konopí u fibromyalgie. Pro rutinní nasazení je však – stejně jako u jiných diagnóz popsaných v této podkapitole – třeba dalších studií o silnějším designu a na větších vzorcích.

Lze tedy doporučit nasazení této terapie pouze v případech, kdy jiná léčba nezpůsobuje úlevu.

Idiopatické záněty střev: Crohnova nemoc a ulcerózní kolitida

Vzhledem ke známému protizánětlivému účinku řady fytokanabinoidů (a terpenů) a vzhledem k tomu, že aktivace CB1 receptorů ovlivňuje několik funkcí gastrointestinálního traktu (vyskytují se v jeho neuronech, a také v senzorických zakončeních vagu a spinálních neuronů) a receptory CB2 se vyskytují v imunitních buňkách, stala se zánětlivá onemocnění gastrointestinálního traktu (IBDs) logickým cílem současného zájmu výzkumníků.

První studie užití konopí nemocnými Crohnovou chorobou byla publikována v roce 2011. Podle této retrospektivní observační studie 21 z celkem 30 výzkumných subjektů vykázalo značná zlepšení stavu a významně snížené užívání jiných farmak [77]. Autoři pokračovali založením studie o silnějším designu – prospektivní studií zaslepenou placebem na 21 pacientech, u nichž Crohnova choroba nereagovala na žádnou dostupnou léčbu; v experimentální skupině vznikla u 5 z 11 subjektů kompletní remise onemocnění (v kontrolní skupině u jednoho) a u 10 z 11 se významně zlepšil stav (u 4 v kontrolní skupině) [78].

Lal s kolegy [79] provedli dotazníkovou studii na 100 pacientech s ulcerózní kolitidou a 191 pacientech s Crohnovou nemocí: 51 % pacientů uvedlo, že někdy v životě užívalo konopí a dalších 12 % uvedlo současné užívání – to se koncentrovalo zejména do skupiny s chronickou abdominální bolestí, nízkým indexem kvality života a/nebo po operačním výkonu. Všichni pacienti s historií užívání nebo současným užíváním konopí udávali subjektivně vnímané zlepšení příznaků.

Poslední námi nalezená klinická studie z GIT oblasti byla publikována v roce 2012 telavivskými lékaři: v jejich pilotní prospektivní studii 13 jedinců s na standardní léčbu nereagujícími IBDs zjistili po 3 měsících aplikace inhalovaného konopí statisticky významné zvýšení tělesné váhy, zlepšení vnímání vlastního zdravotního stavu, schopnosti pracovat a sociální výkonnosti spolu se snížením bolesti a depresivity. U všech pacientů s Crohnovou nemocí bylo zjištěno významné snížení CRP a dalších markerů zánětu [80].

Pro skupinu onemocnění, charakterizovaných (idiopatickými) záněty gastrointestinálního traktu, tedy existuje teoretické zdůvodnění účinnosti konopí a přípravků z něj. Dosud jen nízké množství studií s malými počty participantů a jinými metodologickými omezeními – jakkoliv slibně naznačujících jak symptomatický, tak kurativní účinek konopí a přípravků z něj – nedostačuje k jinému než pokusnému nasazení konopí v dané diagnostické oblasti.

Posttraumatická stresová porucha

Posttraumatická stresová porucha (posttraumatic stress disorder, PTSD) je spolu s chronickou středně těžkou a těžkou bolestí nejčastější příčinou pro indikaci léčebného konopí v Izraeli (Reznik, I; osobní sdělení 2016), zemi s nejvyšší mírou využití léčebného konopí v medicíně na osobu. PTSD je také častou indikací pro léčbu konopím a přípravky z něj v 28 státech USA, kde je medicínské používání léčebného konopí legální (Krawitz, M; osobní sdělení 2016). Nemocní trpící PTSD často konopí vyhledávají pro samoléčbu a považují ji za úspěšnou [81, 82]. Podle současných poznatků je PTSD zřejmě způsobeno hyperaktivitou amygdaly a konopí zřejmě snižuje dopad traumatických vzpomínek jakýmsi „zklidněním“ amygdaly a tím zlepšením spánku a snížením frekvence vybavování „flashback“ vzpomínek a tím i úzkostnosti [83, 84]. Ovlivnění endokanabinoidního systému je tedy logickým cílem léčby jak maladaptivně kognitivních, tak emočních problémů po traumatických zážitcích – a to zejména pro ty pacienty, kde léky první volby (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) nezpůsobují zlepšení [85, 86].

V roce 2014 byla publikována dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie, využívající funkční magnetickou rezonanci k výzkumu účinku kanabinoidů (použit byl orálně podávaný nabilon [4]) na potlačení výbavnosti traumatizujících vzpomínek. Výsledky mj. ukázaly, že oblasti mozku, zapojené do potlačení strachu, byly významně aktivnější u subjektů, jimž bylo podáno syntetické THC [87]. Kanadská placebem dvojitě zaslepená studie vojenských veteránů trpících PTSD rovněž využívala nabilon; výsledky prokázaly významně nižší výskyt nočních můr u experimentální skupiny a celkové zlepšení jejího zdravotního stavu.

Izraelský psychiatr Ilya Reznik publikoval v roce 2012 naturalistickou observační studii popisující monitorování efektivity a bezpečnosti léčebného konopí při léčbě jeho 80 pacientů, trpících PTSD.

Výsledky ukázaly dobrou toleranci, zlepšení v objektivních měření kvality života, snížení traumatických skór, a to zejména u pacientů s komorbiditami [88].

Již v roce 2011 proběhl v USA velký průzkum mezi 5 672 dospělými s cílem popsat vztah mezi PTSD a užíváním konopí; podle očekávání zjistil statisticky významně vyšší užívání konopí u osob s PTSD a silnou korelaci mezi závažností symptomů PTSD a množstvím konzumovaného konopí. To by mohlo dále svědčit ve prospěch literatury, která považuje konzumaci konopí u PTSD za automedikaci – vzhledem k průřezovému charakteru průzkumu nelze ale z této studie činit žádné závěry o kauzalitě, resp. jejím směru (tedy zda hypoteticky nemůže konopí být příčinou těžších forem PTSD, a nikoliv automedikací osob, postižených těmito formami nemoci).

Studií stran PTSD a kanabinoidů o obdobné kvalitě jako výše citované existuje poměrně vysoké množství – Barnes & Barnes (2016) ve svém přehledu citují další retrospektivní studie s použitím nabilonu i celého konopí a kazuistiky, u nichž bylo konopí s úspěchem použito pro úlevu od symptomů PTSD.

Existují tedy dostatečné důkazy pro účinnost nabilonu pro léčbu symptomů PTSD a kvalitou (designem, velikostí vzorku) omezené důkazy pro účinnost celého konopí. Situaci by v tomto ohledu mohly změnit připravované studie dr. Sisleyové v Coloradu [89] a dalších studijních centrech v USA a Izraeli – tam bude striktně používána léková forma, vycházející z celé rostliny konopí.

Tourettův syndrom

Tato sociálně velmi obtížná choroba má významně vyšší prevalenci – cca 1 % - než se dříve předpokládalo [90]; navzdory tomu jsou léčebné výsledky velmi neuspokojivé. Existuje řada kazuistik úspěšné úlevy od syndromů (frekvence tiků a mimovolných řečových vyjádření) pomocí konopí, a to v poměrně dlouhé historické řadě [4]. Kupodivu ale existují jen dvě kontrolované klinické studie, které se však nezabývaly účinností rostliny nebo komplexního výtažku z ní, nýbrž jen izolovaného THC, a obě vznikly pod vedením téže autorky [91–⁠93]. Obě byly úspěšné – studie z roku 2002 prokázala na vzorku 12 tourettiků efektivitu jednorázové dávky THC pro redukci tiků i obsesivně kompulzivního chování, pozdější jednorázově zaslepená a placebem kontrolovaná studie na 24 pacientech výsledky předchozí studie znovu potvrdily; experimentální skupině bylo podáváno až 10 mg THC denně. Studie rovněž prokázaly jen zanedbatelné akutní vedlejší účinky zvoleného dávkování a nulový dopad na kognitivní schopnosti [94]. Přesto lze tuto klinickou evidenci relativně kvalitních klinických studií považovat jen za omezenou s potřebou dalších replikací studií, a to pokud možno na větších vzorcích. Autoři tohoto přehledu rovněž hypotetizují, že studie s využitím (přípravků z) rostlinného konopí namísto izolovaného THC by mohly dojít k ještě příznivějším výsledkům než při použití jen jednoho kanabinoidu (viz Diskuse).

Epilepsie

Značně rozšířená nemoc, postihující cca 1 % populace. Uvádí se, že na cca 80 % epileptických projevů existuje účinná léčba jedním antikonvulzantem, jenž chorobu plně kontroluje. Menšina nemocných trpí refrakterní epilepsií, ale i stav většiny této menšiny je dobře kontrolován kombinacemi dvou či tří antikonvulzantů. Přesto existuje významná menšina epileptiků, u nichž dostupná farmakoterapie selhává; to platí zejména pro nejrůznější formy závažné dětské epilepsie s vysokou frekvencí záchvatů, jako je Dravetův syndrom nebo Lennox-Gastautův syndrom. Zásadní komplikací mainstreamové léčby epilepsií jsou také závažné vedlejší účinky antikonvulzantů: nejčastěji jde o rozostřené vidění, nevolnost, ospalost, závratě, vzácněji se objevují závažnější somatická poškození a alergické reakce.

Protikonvulzní účinky fytokanabinoidů jsou známy mnoho let [4, 95, 96] a byly přesvědčivě demonstrovány na preklinických a zvířecích modelech [97]. Zdá se, že zatímco THC je v některých případech antikonvulzivní a v některých prokonvulzivní, CBD má uniformně antikonvulzivní účinky, a totéž se předpokládá pro kanabidivarin.

GW Pharmaceuticals vyvinul pod komerčním jménem Epidiolex tekutý HVLP s obsahem CBD extrahovaného z rostlinného materiálu a provádí klinické testování pro výše zmíněné dětské refrakterní vysokofrekventní epilepsie; jediný dosud publikovaný výsledek uvádí medián snížení frekvence záchvatů o 36,5 % [98].

Studie, založená na zprávách rodičů dětí, které užívaly pro své refrakterní epilepsie přípravky z konopí s obsahem CBD, zjistila významně snížené frekvence záchvatů u 85 % případů a u 14 % dokonce jejich úplné vymizení [99]. Izraelská retrospektivní studie popsala efekt užívání léčebného konopí se zvýšeným obsahem CBD (THC : CBD v poměru 1 : 20) per os v olivovém oleji: 89 % dětí vykazovalo redukci záchvatů; 18 % pak 75–100% vymizení; byly popsány rovněž behaviorální zlepšení, snížená agitovanost, zlepšení komunikativnosti a motorických schopností spolu se zlepšením spánku.

Bohužel, všechny výše popsané studie jsou co do průkazu kauzální spojitosti nedostatečné – především trpí značnou systematickou výběrovou chybou, jež je vlastní zvoleným designům. Proto se čeká na výsledky robustnějších studií, které snad umožní promítnout jasné teoretické podklady, přesvědčivé výsledky zvířecích studií a slibné výsledky dosud publikovaných studií do klinické praxe a ulevit tak tisícům trpících dětí i jejich rodinám.

Rakovina

Antineoplastická aktivita kanabinoidů je známá již poměrně dlouho [100] a existuje i mohutný objem publikací, jež tento účinek popisují in vitro [vzhledem k omezením tohoto přehledu zájemce o hlubší vhled odkazujeme např. na 101, 102–⁠114].

Zejména v posledních deseti letech také není možné neregistrovat prudce se vzedmuvší vlnu zájmu o léčbu nejrůznějších nádorů konopím, jež se váže zejména k tzv. „Fénixovým slzám“: organickými rozpouštědly připraveným koncentrátům z konopí, obvykle s velmi vysokým obsahem THC a stopovými množstvími dalších v konopí obsažených látek; na jeho vývoji a propagaci se nejzásadněji podíleli a podílejí dva nelékaři-léčitelé – jednak jeho kanadský (znovu)objevitel Rick Simpson, jednak Čech Jindřich Bayer; v současné době však jde o mohutný globální jev, zasahující všechny rozvinuté a rozvíjející se země a šířící se především prostřednictvím sociálních sítí a specializovaných webů. Jakkoliv „Fénixovy slzy“ podle svých proponentů mají být léčbou víceméně na všechny nemoci, a tedy představovat jakousi panaceu (viz www.hempcures.work), pozornost vzhledem k svému rozšíření na sebe poutají zejména nádory. Na nejrůznějších místech internetu existuje veřejně dostupné množství případových studií z různých zemí a sociálních vrstev, které by mohly (a měly) nasměrovat výzkum, a to zejména k využití celé rostliny a přípravku z ní, protože právě tak je v těchto kazuistikách využívána (viz Diskuse). Tyto případové studie o nejrůznější kvalitě – se sdílenou plně odkrytou medicínskou dokumentací, poloanonymní nebo také zcela anonymní – podávají zprávy o úspěšném použití rostlinného konopí i přípravků z něj v různých formách podání od inhalace přes perorální podání až po čípky [viz např. 115]. Kazuistiky léčby nádorových onemocnění pomocí celého konopí a přípravků z něj se ojediněle objevují i v odborné literatuře [např. 116].

O mechanismu účinku zatím není příliš známo; intuitivně se nabízí hypotéza o selektivním ovlivnění apoptózy (buněčné smrti), v jehož řízení sehrává endokanabinoidní systém zásadní roli [117] a je mnohonásobně ověřeno na rakovinných buňkách in vitro [např. 118 a řada dalších, 119]. Je nicméně pravděpodobné, že vzhledem ke komplexní roli endokanabinoidního systému v řízení homeostázy bude ve hře mechanismů podstatně více. Není také jasné, zda antitumorózní efekt se omezuje na specifické typy rakoviny (nejnadějnější se na podkladě in vivo pokusů, animálních studií a velmi vzácných humánních studií zdají gliomy a další nádory nervových buněk, nádory prostaty, a estrogen-negativní karcinomy prsu (citováno v Barnes & Barnes, 2016)). Prozatím nejnovější přehledy, zahrnující plauzibilní hypotézy, jak by modulace endokanabinoidního systému mohla být účinná pro léčbu řady podtypů rakoviny, přinesli Nikan, Nabavi (103) a Velasco et al. [102].

Navzdory silnému teoretickému podkladu pro antirakovinné účinky konopí a látek z něj existuje jen velmi málo lege artis humánních studií. V jedné z nich [120] studovali Liang a jeho tým vztah mezi rakovinou skvamózních buněk krku a hlavy a užíváním konopí a došli k přesvědčivému závěru, že deseti až dvacetiletá historie užívání marihuany riziko této rakoviny významně snižuje. Ve Španělsku Guzmán s kolegy [121] provedli pilotní první fázi klinického pokusu s recidivujícím multiformním glioblastomem na 9 pacientech, u nichž selhala veškerá dostupná terapie včetně agresivní chemo- a radioterapie a vykazovali jasné známky progrese tumoru. THC bylo administrováno přímo do tumoru – otestování bezpečnosti této formy podání bylo hlavním cílem studie, a v tomto ohledu byla studie zcela úspěšná. Jedním z vedlejších nálezů byl také průkaz antitumorózního působení THC na nádor in vivo.

Z důvodů, uvedených na začátku této kapitoly, jsou klinicky využitelné výsledky výzkumu léčby rakoviny pomocí kanabinoidů a celého konopí a přípravků z něj jedním z nejtoužebněji vyhlížených produktů současné „konopné vědy.“ Podle názoru autorů tohoto přehledu by teoretický podklad a četné kazuistiky měly medicínský výzkum – a jeho sponzory – orientovat tímto směrem mnohem masivněji než dosud. Problémy, které tomu do značné míry brání, se zabývá Diskuse.

Dokud nicméně klinický výzkum v této oblasti nebude významně rozvinut, bude zavedení (kurativní) léčby nádorů v humánní medicíně vzdáleno stejně jako dosud, kdy není kauzální léčba konopím a kanabinoidy považována za postup lege artis založený na principech EBM.

NASEM dospěl k závěru, že existují podstatné důkazy o souvislosti mezi kouřením konopí a onemocněním dýchacích cest, srážkami motorových vozidel, nižší porodní hmotností potomků a schizofrenií nebo jinými psychózami [11].

Respirační onemocnění

Ačkoli některé údaje naznačují, že krátkodobé vystavení kouření konopí je spojeno s bronchodilatací, přínosy mohou být kompenzovány dlouhodobými účinky konopí, včetně nižšího objemu nuceného výdechu. Kouření konopí je spojeno s chronickým kašlem, produkcí hlenů a chronickou bronchitidou. Existují omezené důkazy, že kouření konopí je spojeno s rozvojem chronické obstrukční plicní nemoci. Dostupné důkazy naznačují, že konopí nezvyšuje riziko vzniku rakoviny plic. Vzhledem k tomu, že se tyto údaje týkají téměř výhradně inhalovaného kouřeného organického rostlinného materiálu konopí, je málo známo o vlivu vaporizace konopného oleje na funkci plic, zdraví plic nebo riziko rakoviny. Studie naznačují, že vaporizace konopí je spojena s menším výskytem respiračních symptomů.

Srážky motorových vozidel

Dostupné údaje naznačují, že řízení pod vlivem konopí podle vlastního vyjádření nebo přítomnosti THC v tělesných tekutinách je spojeno s výrazně vyšší pravděpodobností vzniku autonehody (AN). Nejistota ohledně hladiny THC spojené se zhoršenou schopností řídit přetrvává a může souviset s chronickým užíváním. O kanabidiolu není známo, že by měl psychoaktivní účinky, a pravděpodobně není spojen se zvýšeným rizikem AN.

Nižší porodní hmotnost potomků

Endokanabinoidy se podílejí na kritických krocích neurodevelopmentu. D9-tetrahydrokanabinol prochází placentou a je vylučován do mateřského mléka. Užívání konopí během těhotenství je spojeno s nižší porodní hmotností dětí. Dřívější in utero expozice konopí může ovlivnit organogenezi a pozdější in utero expozice může ovlivnit růst plodu. Většina údajů o užívání konopí v těhotenství se týká kouření organických látek, které můžou být potenciálně zmateny souběžnou konzumací tabáku a alkoholu; pro tuto souvislost s jinými formami užívání konopí existuje velmi málo údajů.

Psychóza

Vztah mezi užíváním konopí a následky souvisejícími s psychózou (např. schizofrenie, schizoafektivní, schizofrenní a psychotické poruchy) se zdá být středně velký až velký a závislý na dávce. Studie hodnotily užívání konopí jako třídu drogy u více různých populací a nezaměřovaly se na omezené fytokanabinoidní přípravky (tj. pouze THC, THC-CBD nebo pouze CBD). Dostupné důkazy naznačují, že prevalence užívání konopí mezi lidmi se schizofrenií je vyšší než v běžné populaci. D9-tetrahydrokanabinol má psychoaktivní účinky, zatímco CBD má antipsychotické účinky. Lze předpokládat, že přípravky s nižším obsahem THC a vyšším obsahem CBD budou mít nižší závazky vyvolávající psychózy, než jaké byly pozorovány v populačních studiích. Kanabidiol byl hodnocen pro léčbu psychotických poruch; v současné době však neexistuje dostatek údajů podporujících použití CBD pro tuto indikaci.

Užívání konopí může být spojeno se závislostí. D9-tetrahydrokanabinol má psychoaktivní účinek vyvolávající "high" a má odpovědnost za zneužití. Rozsah, v jakém k tomu dochází u léčebného konopí, však není znám a vyžaduje další studii.

Lékaři, kteří jsou srozuměni s myšlenkou, že by jejich pacienti měli prozkoumat léčebné konopí jako možnost zvládání symptomů, by měli pacienty přizvat k diskusi, když se na to zeptají nebo kdykoli je obtížné dosáhnout klinického pokroku. Lékaři by se neměli obávat sdělit svým pacientům mezery ve znalostech, které existují o účinnosti a bezpečnosti léčebného konopí. Kliničtí lékaři, jejichž pacienti se ptají na léčebné konopí, by měli být připraveni diskutovat o

(1) známých rizicích a přínosech, konkrétně o jeho přínosu pro bolest, nevolnost a/nebo zvracení a spasticitu a o rizicích respiračních onemocnění, riziku autonehody, nízké porodní hmotnosti potomků a psychotických příznacích,

(2) tom, že léčebné konopí zůstává podle zákonů některých jiných zemí nezákonné, což je třeba vzít v úvahu při cestě letadlem nebo při jízdě přes hranice státu.

Při zvažování léčebného konopí u osob mladších 25 let je třeba postupovat opatrně, protože mozek se do tohoto věku dále vyvíjí a potenciál konopí mít trvalý vliv na kognitivní výkonnost není znám.

Lékaři by měli řídit očekávání pacientů a upozornit je, že je obtížné extrapolovat v současné době dostupné důkazy o léčebném konopí na pacientem pociťované přínosy nebo poškození produktů z léčebného konopí získaných ze státních programů, protože zahradnické techniky, techniky extrakce drog a způsoby podávání drog se rychle vyvíjejí.

Ošetřující lékaři by měli s pacienty dále diskutovat o

(1) tom, že praktičtí lékaři léčebné konopí zatím nemají právo předepisovat, ale pouze stav, který pacienty kvalifikuje jako adepty pro preskribci léčebného konopí,

(2) doporučeních, jak léčebné konopí vysadit, pokud jim neprospívá nebo pokud se u nich projevují nežádoucí účinky,

(3) významu pokračování v jiných terapiích, protože léčebné konopí musí být součástí komplexní symptomatické strategie léčby spíše než jediné řešení,

(4) tom, jak v případě potřeby vysadit jiné léky, jako jsou opioidy nebo látky zmírňující bolest,

(5) tom, jak by měl být/bude sledován jejich pokrok při užívání léčebného konopí.

Zákon o léčebném konopí poskytuje lékařům možnost poskytnout vybraným pacientům další nástroj, který jim pomůže zvládat invalidizující nebo znepokojující příznaky. Informovanost klinických lékařů o možných přínosech a nežádoucích účincích pomůže pacientům informovaně se rozhodnout o užívání léčebného konopí ke zlepšení kvality jejich života. Lékaři mají jedinečnou příležitost nasměrovat vybrané pacienty k této nové léčebné strategii.

Autor: MUDr. Rodion Schwarz a spol.

1. Comprehensive Drug Abuse Prevention and Control Act, Pub L No. 91-513, 84 Stat 1236 1970.
2. Americans for Safe Access. Medical marijuana access in the United States: a patient-focused analysis of the patchwork of state laws. American for Safe Access website, http://www. safeaccessnow.org/medical_marijuana_access_in_the_usa. Published 2018. Accessed February 10, 2018.
3. Hoehe MR, Caenazzo L, Martinez MM, et al. Genetic and physical mapping of the human cannabinoid receptor gene to chromosome 6q14-q15. New Biol. 1991;3(9):880-885.
4. Gérard C, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M. Nucleotide sequence of a human cannabinoid receptor cDNA. Nucleic Acids Res. 1990;18(23):7142.
5. Galiègue S, Mary S, Marchand J, et al. Expression of central and peripheral cannabinoid receptors in human immune tissues and leukocyte subpopulations. Eur J Biochem. 1995;232(1):54-61.
6. Klegeris A, Bissonnette CJ, McGeer PL. Reduction of human monocytic cell neurotoxicity and cytokine secretion by ligands
7. Benito C, Tolón RM, Pazos MR, Núñez E, Castillo AI, Romero J.
8. Cannabinoid CB2 receptors in human brain inflammation. Br J
9. 2008;153(2):277-285.
   8. Ranieri R, Marasco D, Bifulco M, Malfitano AM. Phytocannabi-
10. noids and cannabimimetic drugs: recent patents in central nervous system disorders. Recent Pat CNS Drug Discov. 2016; 10(2):157-177.
11. Demuth DG, Molleman A. Cannabinoid signalling. Life Sci. 2006;78(6):549-563.
12. McPartland JM, Duncan M, Di Marzo V, Pertwee RG. Are cannabidiol and D9-tetrahydrocannabivarin negative modulators of the endocannabinoid system? a systematic review. Br J Pharmacol. 2015;172(3):737-753.
13. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research. Washington, DC: The National Academies Press; 2017.
14. Renard J, Norris C, Rushlow W, Laviolette SR. Neuronal and molecular effects of cannabidiol on the mesolimbic dopamine system: implications for novel schizophrenia treatments. Neuro- sci Biobehav Rev. 2017;75:157-165.
15. Aizpurua-Olaizola O, Omar J, Navarro P, Olivares M, Etxebarria N, Usobiaga A. Identification and quantification of cannabinoids in Cannabis sativa L. plants by high performance liquid chromatography-mass spectrometry. Anal Bioanal Chem. 2014;406(29):7549-7560.
16. Belendiuk KA, Baldini LL, Bonn-Miller MO. Narrative review of the safety and efficacy of marijuana for the treatment of commonly state-approved medical and psychiatric disorders. Addict Sci Clin Pract. 2015;10:10.
17. Olfson M, Wall MM, Liu SM, Blanco C. Cannabis use and risk of prescription opioid use disorder in the United States. Am J Psychiatry. 2018;175(1):47-53.
18. Bachhuber MA, Saloner B, Cunningham CO, Barry CL. Medical cannabis laws and opioid analgesic overdose mortality in the United States, 1999-2010 [published correction appears in JAMA Intern Med. 2014;174(11):1875]. JAMA Intern Med. 2014;174(10):1668-1673.
19. Notcutt W, Price M, Miller R, et al. Initial experiences with me- dicinal extracts of cannabis for chronic pain: results from 34 ’N of 1’ studies. Anaesthesia. 2004;59(5):440-452.
20. Devinsky O, Patel AD, Cross JH, et al; GWPCARE3 Study Group. Effect of cannabidiol on drop seizures in the Lennox-Gastaut syndrome. N Engl J Med. 2018;378(20): 1888-1897.
21. Devinsky O, Cross JH, Laux L, et al; Cannabidiol in Dravet Syndrome Study Group. Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome. N Engl J Med. 2017; 376(21):2011-2020.
22. Van Dam NT, Earleywine M. Pulmonary function in cannabis users: support for a clinical trial of the vaporizer. Int J Drug Policy. 2010;21(6):511-513.
23. Rogeberg O, Elvik R. The effects of cannabis intoxication on motor vehicle collision revisited and revised. Addiction. 2016; 111(8):1348-1359.
24. Zuardi AW, Crippa JA, Hallak JE, et al. A critical review of the antipsychotic effects of cannabidiol: 30 years of a translational investigation. Curr Pharm Des. 2012;18(32):5131-5140.
25. van der Pol P, Liebregts N, de Graaf R, Korf DJ, van den Brink W, van Laar M. Predicting the transition from frequent cannabis use to cannabis dependence: a three-year prospective study. Drug Alcohol Depend. 2013;133(2): 352-359.
26. Woodhams SG, Sagar DR, Burston JJ, Chapman V. The role of the endocannabinoid system in pain. Handb Exp Pharmacol. 2015;227:119-43.
    Luongo L, Maione S, Di Marzo V. Endocannabinoids and neuropathic pain: focus on neuron-glia and endocannabinoid-neurotrophin interactions. Eur J Neurosci. 2014;39(3):401-8.
    28. Corcoran L, Roche M, Finn DP. The Role of the Brain's Endocannabinoid System in Pain and Its Modulation by Stress. International review of neurobiology. 2015;125:203-55.
    29. La Porta C, Bura SA, Llorente-Onaindia J, Pastor A, Navarrete F, Garcia-Gutierrez MS, et al. Role of the endocannabinoid system in the emotional manifestations of osteoarthritis pain. Pain. 2015;156(10):2001-12.
    30. Maione S, Costa B, Di Marzo V. Endocannabinoids: a unique opportunity to develop multitarget analgesics. Pain. 2013;154 Suppl 1:S87-93.
    31. Maldonado R, Banos JE, Cabanero D. The endocannabinoid system and neuropathic pain. Pain. 2016;157 Suppl 1:S23-32.
    32. Novotna A, Mares J, Ratcliffe S, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled, parallel-
27. group, enriched-design study of nabiximols* (Sativex), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2011;18:1122–31.
    Blake DR, Robson P, Ho M, Jubb RW, McCabe CS. Preliminary assessment of the efficacy, tolerability and safety of a cannabis-based medicine (Sativex) in the treatment of pain caused by rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2006/1;45(1):50-2.
28. Nurmikko TJ, Serpell MG, Hoggart B, Toomey PJ, Morlion BJ, Haines D. Sativex successfully treats neuropathic pain characterised by allodynia: a randomised, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Pain. 2007;133(1-3):210-20.
    35. Johnson JR, Burnell-Nugent M, Lossignol D, Ganae-Motan ED, Potts R, Fallon MT. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of the efficacy, safety, and tolerability of THC:CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain. Journal of pain and symptom management. 2010;39(2):167-79.
29. Portenoy RK, Ganae-Motan ED, Allende S, Yanagihara R, Shaiova L, Weinstein S, et al. Nabiximols for opioid-treated cancer patients with poorly-controlled chronic pain: a randomized, placebo-controlled, graded-dose trial. J Pain. 2012;13(5):438-49.
    37. Wallace MS, Marcotte TD, Umlauf, Anya , Gouaux B, Atkinson JH. Efficacy of Inhaled Cannabis on Painful Diabetic Neuropathy. The Journal of Pain. 2015;16(7):616-27.
30. Lynch ME, Campbell F. Cannabinoids for treatment of chronic non-cancer pain; a systematic review of randomized trials. British Journal of Clinical Pharmacology. 2011;72(5):735–44.
    39. Martín-Sánchez E, Furukawa T, Taylor J, Martin J. Systematic review and meta-analysis of cannabis treatment for chronic pain. Pain Med. 2009;10(8):1353-68.
31. Karst M, Wippermann S, Ahrens J. Role of Cannabinoids in the Treatment of Pain and (Painful) Spasticity. Drugs. 2010;70(18):2409-38 10.165/11585260-000000000-00000.
    41. Wilner LS, Arnold RM. Cannabinoids in the Treatment of Symptoms in Cancer and AIDS, 2nd Edition #93. Journal of Palliative Medicine. 2011;14(4):509-10.
32. Truini A, Galeotti F, Cruccu G. Treating pain in multiple sclerosis. Expert Opin Pharmacother. 2011;15(12):2355-68.
    43. Wilsey B, Marcotte T, Deutsch R, Gouaux B, Sakai S, Donaghe H. Low-Dose Vaporized Cannabis Significantly Improves Neuropathic Pain. The Journal of Pain. 2013;14(2):136-48.
33. Bostwick JM. The use of cannabis for management of chronic pain. General hospital psychiatry. 2014;36(1):2-3.
    45. Parker LA, Rock EM, Limebeer CL. Regulation of nausea and vomiting by cannabinoids. Br J Pharmacol. 2011;163(7):1411-22.
34. Glare P, Miller J, Nikolova T, Tickoo R. Treating nausea and vomiting in palliative care: a review. Clinical interventions in aging. 2011;6:243-59.
    47. Musty RE, Rossi R. Effects of Smoked Cannabis and Oral Δ9-Tetrahydrocannabinol on Nausea and Emesis After Cancer Chemotherapy: A Review of State Clinical Trials. Journal of Cannabis Therapeutics. 2001;1(1):29-56.
35. Smith LA, Azariah F, Lavender VT, Stoner NS, Bettiol S. Cannabinoids for nausea and vomiting in adults with cancer receiving chemotherapy. Cochrane Database Syst Rev. 2015;11:Cd009464.
    49. Ostadhadi S, Rahmatollahi M, Dehpour AR, Rahimian R. Therapeutic potential of cannabinoids in counteracting chemotherapy-induced adverse effects: an exploratory review. Phytother Res. 2015;29(3):332-8.
36. Beard S, Hunn A, J. W, 2003;7: Treatments for spasticity and pain in multiple sclerosis: a systematic review. Health Technol Assess 2003;7.
    51. Flachenecker P, Henze T, Zettl UK. Long-term effectiveness and safety of nabiximols (tetrahydrocannabinol/cannabidiol oromucosal spray) in clinical practice. Eur Neurol. 2014;72(1-2):95-102.
37. Flachenecker P, Henze T, Zettl UK. Nabiximols (THC/CBD oromucosal spray, Sativex(R)) in
38. clinical practice--results of a multicenter, non-interventional study (MOVE 2) in patients with multiple sclerosis spasticity. Eur Neurol. 2014;71(5-6):271-9.
    Flachenecker P, Buckow K, Pugliatti M, Kes VB, Battaglia MA, Boyko A, et al. Multiple sclerosis registries in Europe - results of a systematic survey. Mult Scler. 2014;20(11):1523-32.
39. Ferre L, Nuara A, Pavan G, Radaelli M, Moiola L, Rodegher M, et al. Efficacy and safety of nabiximols (Sativex((R))) on multiple sclerosis spasticity in a real-life Italian monocentric study. Neurological sciences : official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. 2016;37(2):235-42.
40. Zettl UK, Rommer P, Hipp P, Patejdl R. Evidence for the efficacy and effectiveness of THC-CBD oromucosal spray in symptom management of patients with spasticity due to multiple sclerosis. Therapeutic advances in neurological disorders. 2016;9(1):9-30.
    56. Zajicek JP, Hobart JC, Slade A, Barnes D, Mattison PG, on behalf of the MUSEC Research Group. Multiple Sclerosis and Extract of Cannabis: results of the MUSEC trial. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2012;83:1125–32.
41. Yadav V, Narayanaswami P. Complementary and Alternative Medical Therapies in Multiple Sclerosis-The American Academy of Neurology Guidelines: A Commentary. Clinical therapeutics. 2014. 58. Pryce G, Baker D. Endocannabinoids in Multiple Sclerosis and Amyotrophic Lateral Sclerosis. Handb Exp Pharmacol. 2015;231:213-31.
42. Pertwee RG. Cannabinoids and multiple sclerosis. Pharmacol Ther. 2002;95(2):165-74.
43. Pooyania S, Ethans K, Szturm T, Casey A, Perry D. A randomized, double-blinded, crossover
44. pilot study assessing the effect of nabilone on spasticity in persons with spinal cord injury. Archives of physical medicine and rehabilitation. 2010;91(5):703-7.
    Gomez-Galvez Y, Palomo-Garo C, Fernandez-Ruiz J, Garcia C. Potential of the cannabinoid CB2 receptor as a pharmacological target against inflammation in Parkinson's disease. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 2016;64:200-8.
    62. Fernandez-Ruiz J, Romero J, Ramos JA. Endocannabinoids and Neurodegenerative Disorders: Parkinson's Disease, Huntington's Chorea, Alzheimer's Disease, and Others. Handb Exp Pharmacol. 2015;231:233-59.
    63. Venderova K, Ruzicka E, Vorisek V, Visnovsky P. Survey on cannabis use in Parkinson's disease: subjective improvement of motor symptoms. Mov Disord. 2004;19(9):1102-6.
    64. Carroll CB, Bain PG, Teare L, Liu X, Joint C, Wroath C, et al. Cannabis for dyskinesia in Parkinson disease: a randomized double-blind crossover study. Neurology. 2004;63(7):1245-50.
    65. Lotan I, Treves TA, Roditi Y, Djaldetti R. Cannabis (medical marijuana) treatment for motor and non-motor symptoms of Parkinson disease: an open-label observational study. Clinical neuropharmacology. 2014;37(2):41-4.
    66. Chagas MH, Zuardi AW, Tumas V, Pena-Pereira MA, Sobreira ET, Bergamaschi MM, et al. Effects of cannabidiol in the treatment of patients with Parkinson's disease: an exploratory double-blind trial. J Psychopharmacol. 2014;28(11):1088-98.
    67. Cline J. Cannabis and Sleep USA: Sussex Publishers, LLC 2012 [Available from: https://www.psychologytoday.com/blog/sleepless-in-america/201211/cannabis-and-sleep.
    68. Rahn B. Cannabis and Sleep: 10 Things to Know About Your Herbal Nightcap Seattle: Leafly, LLC; 2016 [Available from: https://www.leafly.com/news/cannabis-101/cannabis-and-sleep.
    69. Pava MJ, Makriyannis A, Lovinger DM. Endocannabinoid Signaling Regulates Sleep Stability. PLoS One. 2016;11(3):e0152473.
    70. Ware MA, Wang T, Shapiro S, Robinson A, Ducruet T, Huynh T, et al. Smoked cannabis for chronic neuropathic pain: a randomized controlled trial. CMAJ. 2010;14(182):694-701.
    71. Vacek J. Prožitek akutní intoxikace [The experience of acute intoxication]. In: Miovský M, editor. Konopí a konopné drogy: adiktologické kompendium [Hemp and cannabis-type drugs: adictological compendium]]. Medicína ed. Praha: Grada Publishing, a.s.; 2008. p. 220-39.
45. Katchan V, David P, Shoenfeld Y. Cannabinoids and autoimmune diseases: A systematic review. Autoimmun Rev. 2016;15(6):513-28.
    73. Schley M, Legler A, Skopp G, Schmelz M, Konrad C, Rukwied R. Delta-9-THC based monotherapy in fibromyalgia patients on experimentally induced pain, axon reflex flare, and pain relief. Current medical research and opinion. 2006;22(7):1269-76.
46. Fiz J, Duran M, Capella D, Carbonell J, Farre M. Cannabis use in patients with fibromyalgia: effect on symptoms relief and health-related quality of life. PLoS One. 2011;6(4):e18440.
    75. Ware MA, Fitzcharles MA, Joseph L, Shir Y. The effects of nabilone on sleep in fibromyalgia: results of a randomized controlled trial. Anesthesia and analgesia. 2010;110(2):604-10.
47. Skrabek RQ, Galimova L, Ethans K, Perry D. Nabilone for the treatment of pain in fibromyalgia. J Pain. 2008;9(2):164-73.
    77. Naftali T, Bar-Lev L, Yablecovitch D, Half E, Konikoff FM. Treatment of Crohn's disease with cannabis: an observational study. The Israel Medical Association journal : IMAJ. 2011;13(8):455-8.
48. Naftali T, Bar-Lev Schleider L, Dotan I, Lansky EP, Sklerovsky Benjaminov F, Konikoff FM. Cannabis induces a clinical response in patients with Crohn's disease: a prospective placebo-controlled study. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2013;11(10):1276-80.e1.
    79. Lal S, Prasad N, Ryan M, Tangri S, Silverberg MS, Gordon A, et al. Cannabis use amongst patients with inflammatory bowel disease. European journal of gastroenterology & hepatology. 2011;23(10):891-6.
    80. Lahat A, Lang A, Ben-Horin S. Impact of cannabis treatment on the quality of life, weight and clinical disease activity in inflammatory bowel disease patients: a pilot prospective study. Digestion. 2012;85(1):1-8.
    81. Bujarski SJ, Feldner MT, Lewis SF, Babson KA, Trainor CD, Leen-Feldner E, et al. Marijuana use among traumatic event-exposed adolescents: posttraumatic stress symptom frequency predicts coping motivations for use. Addict Behav. 2012;37(1):53-9.
    82. Potter CM, Vujanovic AA, Marshall-Berenz EC, Bernstein A, Bonn-Miller MO. Posttraumatic stress and marijuana use coping motives: the mediating role of distress tolerance. J Anxiety Disord. 2011;25(3):437-43.
    83. Marco EM, Viveros MP. The critical role of the endocannabinoid system in emotional homeostasis: avoiding excess and deficiencies. Mini reviews in medicinal chemistry. 2009;9(12):1407-15.
    84. Neumeister A, Normandin MD, Pietrzak RH, Piomelli D, Zheng MQ, Gujarro-Anton A, et al. Elevated brain cannabinoid CB1 receptor availability in post-traumatic stress disorder: a positron emission tomography study. Mol Psychiatry. 2013;18(9):1034-40.
    85. Campolongo P, Morena M, Scaccianoce S, Trezza V, Chiarotti F, Schelling G, et al. Novelty-induced emotional arousal modulates cannabinoid effects on recognition memory and adrenocortical activity. Neuropsychopharmacology. 2013;38(7):1276-86.
    86. Trezza V, Campolongo P. The endocannabinoid system as a possible target to treat both the cognitive and emotional features of post-traumatic stress disorder (PTSD). Front Behav Neurosci. 2013;7:100.
    87. Rabinak CA, Angstadt M, Lyons M, Mori S, Milad MR, Liberzon I, et al. Cannabinoid modulation of prefrontal-limbic activation during fear extinction learning and recall in humans. Neurobiology of learning and memory. 2014;113:125-34.
    88. Reznik I. Post-traumatic stress disorder and medical cannabis use: a naturalistic observational study. European Neuropsychopharmacology. 2012;22:363-4.
    89. D'Angelo C. For the First Time, the US Will Study Pot As a Treatment For PTSD San Francisco: Huffington Post; 2016 [updated 2016-04-22. Available from: http://www.huffingtonpost.com/entry/dea-approves-study-marijuanaptsd_us_57196aa3e4b0d4d3f722e4c4.
49. Robertson MM, Eapen V, Cavanna AE. The international prevalence, epidemiology, and clinical phenomenology of Tourette syndrome: a cross-cultural perspective. Journal of psychosomatic research. 2009;67(6):475-83.
    91. Muller-Vahl KR, Schneider U, Prevedel H, Theloe K, Kolbe H, Daldrup T, et al. Delta 9- tetrahydrocannabinol (THC) is effective in the treatment of tics in Tourette syndrome: a 6-week randomized trial. J Clin Psychiatry. 2003;64(4):459-65.
50. Muller-Vahl KR. Cannabinoids reduce symptoms of Tourette's syndrome. Expert Opin Pharmacother. 2003;4(10):1717-25.
    93. Muller-Vahl KR, Schneider U, Koblenz A, Jobges M, Kolbe H, Daldrup T, et al. Treatment of Tourette's syndrome with Delta 9-tetrahydrocannabinol (THC): a randomized crossover trial. Pharmacopsychiatry. 2002;35(2):57-61.
    94. Muller-Vahl KR, Prevedel H, Theloe K, Kolbe H, Emrich HM, Schneider U. Treatment of Tourette syndrome with delta-9-tetrahydrocannabinol (delta 9-THC): no influence on neuropsychological performance. Neuropsychopharmacology. 2003;28(2):384-8.
51. Zimmerová L, Morgan P. Marihuana: mýty a fakta. Praha: Volvox Globator; 2003.
52. Reynolds JR. Epilepsy: Its Symptoms, Treatment, and Relation to Other Chronic, Convulsive Diseases. American Journal of Psychiatry. 1862;19(2):198-209.
    Rosenberg EC, Tsien RW, Whalley BJ, Devinsky O. Cannabinoids and Epilepsy. Neurotherapeutics. 2015;12(4):747-68.
    98. Devinsky O, Marsh E, Friedman D, Thiele E, Laux L, Sullivan J, et al. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial. The Lancet Neurology. 2016;15(3):270- 8.
    99. Hussain SA, Zhou R, Jacobson C, Weng J, Cheng E, Lay J, et al. Perceived efficacy of cannabidiol- enriched cannabis extracts for treatment of pediatric epilepsy: A potential role for infantile spasms and Lennox-Gastaut syndrome. Epilepsy & behavior : E&B. 2015;47:138-41.
    100. Munson AE, Harris LS, Friedman MA, Dewey WL, Carchman RA. Antineoplastic activity of cannabinoids. J Natl Cancer Inst. 1975;55.
    101. Velasco G, Sanchez C, Guzman M. Anticancer mechanisms of cannabinoids. Current oncology (Toronto, Ont). 2016;23(2):S23-32.
    102. Velasco G, Hernandez-Tiedra S, Davila D, Lorente M. The use of cannabinoids as anticancer agents. Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. 2016;64:259-66.
    103. Nikan M, Nabavi SM, Manayi A. Ligands for cannabinoid receptors, promising anticancer agents. Life Sci. 2016;146:124-30.
    104. Ladin DA, Soliman E, Griffin L, Van Dross R. Preclinical and Clinical Assessment of Cannabinoids as Anti-Cancer Agents. Front Pharmacol. 2016;7:361.
    105. Javid FA, Phillips RM, Afshinjavid S, Verde R, Ligresti A. Cannabinoid pharmacology in cancer research: A new hope for cancer patients? Eur J Pharmacol. 2016;775:1-14.
    106. Davis MP. Cannabinoids for Symptom Management and Cancer Therapy: The Evidence. Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN. 2016;14(7):915-22.
    107. Pedro E, Rodriguez FM. Use and medicalization of marihuana in cancer patients. Boletin de la Asociacion Medica de Puerto Rico. 2014;106(3):55-9.
    108. Romano B, Borrelli F, Pagano E, Cascio MG, Pertwee RG, Izzo AA. Inhibition of colon carcinogenesis by a standardized Cannabis sativa extract with high content of cannabidiol. Phytomedicine. 2013(0).
    109. Rieder SA, Chauhan A, Singh U, Nagarkatti M, Nagarkatti P. Cannabinoid-induced apoptosis in immune cells as a pathway to immunosuppression. Immunobiology. 2010;215(8):598-605.
    110. Liu WM, Fowler DW, Dalgleish AG. Cannabis-derived substances in cancer therapy--an emerging anti-inflammatory role for the cannabinoids. Current clinical pharmacology. 2010;5(4):281-7.
53. Russo EB. History of cannabis and its preparations in saga, science, and sobriquet. Chem Biodivers. 2007;4(8):1614-48.
    112. Carracedo A, Gironella M, Lorente M, Garcia S, Guzmán M, Velasco G, et al. Cannabinoids Induce Apoptosis of Pancreatic Tumor Cells via Endoplasmic Reticulum Stress–Related Genes. Cancer research. 2006;66(13):6748-55.
54. Guzman M. Cannabinoids: potential anticancer agents. Nature reviews Cancer. 2003;3(10):745-55.
    114. Mathre ML. Cannabis in medical practice a legal, historical, and pharmacological overview of the therapeutic use of marijuana. Jefferson, N.C: McFarland & Co; 1997. - p.
55. Muliple Authors. Cannabis Oil Testimonials. Hear from people who have cured their cancer with cannabis oil. Self-archived at http://www.webcitation.org/6XdsF2bVt2015 [Available from: http://www.cureyourowncancer.org/testimonials.html.
    116. Singh Y, Bali C. Cannabis Extract Treatment for Terminal Acute Lymphoblastic Leukemia with a Philadelphia Chromosome Mutation. Case Reports in Oncology. 2013;6(3):585-92.
56. Calvaruso G, Pellerito O, Notaro A, Giuliano M. Cannabinoid-associated cell death mechanisms in tumor models (review). International journal of oncology. 2012;41(2):407-13.
    118. Orellana-Serradell O, Poblete CE, Sanchez C, CastellÓN EA, Gallegos I, Huidobro C, et al. Proapoptotic effect of endocannabinoids in prostate cancer cells. Oncology reports. 2015;33(4):1599-608.
57. Costa L, Amaral C, Teixeira N, Correia-da-Silva G, Fonseca BM. Cannabinoid-induced autophagy: Protective or death role? Prostaglandins & other lipid mediators. 2016;122:54-63.
    120. Liang C, McClean MD, Marsit C, Christensen B, Peters E, Nelson HH, et al. A population-based case-control study of marijuana use and head and neck squamous cell carcinoma. Cancer prevention research (Philadelphia, Pa). 2009;2(8):759-68.
58. Guzmán M, Duarte MJ, Blázquez C, Ravina J, Rosa MC, Galve-Roperh I, et al. A pilot clinical study of Δ(9)-tetrahydrocannabinol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. British journal of cancer. 2006;95(2):197-203.
    122. Mechoulam R, Ben-Shabat S. From gan-zi-gun-nu to anandamide and 2-arachidonoylglycerol: the ongoing story of cannabis. Natural Product Reports. 1999;16(2):131-43.
59. Ben-Shabat S, Fride E, Sheskin T, Tamiri T, Rhee MH, Vogel Z, et al. An entourage effect: inactive endogenous fatty acid glycerol esters enhance 2-arachidonoyl-glycerol cannabinoid activity. Eur J Pharmacol. 1998;353(1):23-31.
    124. Gallily R, Yekhtin Z, Hanuš LO. Overcoming the Bell‐Shaped Dose‐Response of Cannabidiol by Using Cannabis Extract Enriched in Cannabidiol. Pharmacology & Pharmacy. 2015;06(02):75-85. 125. Hanuš LO, Meyer SM, Muñoz E, Taglialatela-Scafati O, Appendino G. Phytocannabinoids: a unified critical inventory. Nat Prod Rep. 2016.
60. Hanuš LO. Látky nefytokannabinoidního typu v konopí [Non-phytocannobinoid substances in the Cannabis plant]. Dosud nepublikováno2017.
    127. Hampson AJ, Axelrod J, Grimaldi M. US Governmental Patent 6630507 B: Cannabinoids as antioxidants and neuroprotectants. US Government; 2003.
61. Kendall EC. The story of cortisone. Hospital management. 1950;70(6):72-9.
62. Chomynová P. Národní výzkum užívání návykových látek 2012. Kouření, užívání alkoholu a
63. dalších drog v obecné populaci. Zaostřeno na drogy. 2013;11(2)(2):1-16.
    ÚZIS. Lékaři, stomatologové a farmaceuti Prague: Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR; 2015 [Available from: http://www.uzis.cz/category/tematicke-rady/zdravotnicka-statistika/lekari- stomatologove-farmaceuti.